Ramiro Núñez Vázquez
Servicio de Hematología. Hospital Universitario Vírgen del Rocío. Sevilla

Resumen

El objetivo de este ensayo fase I/III, multicéntrico, prospectivo fue estudiar la farmacocinética, eficacia hemostática y seguridad de BAX326 en pacientes previamente tratados de entre 12 y 65 años con hemofilia B grave o moderadamente grave. En el ensayo se demuestra la equivalencia farmacocinética entre BAX326 y el FIX comparador recombinante, medida como AUC0-72 por dosis, así como la semejanza del resto de parámetros evaluados salvo una ligera diferencia en recuperación entre ambos productos. La profilaxis dos veces por semana con BAX326 fue efectiva en la prevención de episodios hemorrágicos, en comparación con el grupo histórico a demanda. Respecto al tratamiento de los episodios hemorrágicos, el 61,4 % se controlaron con una infusión y el 84,7 % con una o dos infusiones. En la cohorte a demanda, el 98,5 % de las hemorragias se controlaron con una o dos infusiones. La eficacia hemostática se valoró como excelente o buena en el 96 % de las ocasiones. BAX326 fue seguro y bien tolerado en los 73 pacientes tratados; los acontecimientos adversos que se consideraron relacionados con el fármaco (incidencia de 2,7 %; ninguno grave) fueron transitorios, no se observaron reacciones de hipersensibilidad, formación de inhibidores o eventos trombóticos. Los resultados de este ensayo demuestran que BAX326 es eficaz y seguro en el tratamiento a demanda y en profilaxis de pacientes con hemofilia B de 12 años y mayores.
Palabras clave: BAX326, hemofilia B, pacientes previamente tratados, farmacocinética, profilaxis, a demanda.

Introducción

BAX326 (nonacog gamma) es un factor IX recombinante (FIXr) de tercera generación producido por ingeniería genética en la línea celular de ovario de hámster chino (CHO). Durante su purificación se emplean cromatografías de intercambio iónico que permiten reducir el contenido de FIX activado (FIXa) hasta aproximadamente 10 veces en comparación con el comparador recombinante. Conviene recordar que el FIXa es una impureza generada durante el proceso de producción como consecuencia de la acción de proteasas y cuya presencia se ha relacionado in vitro con la determinación de la potencia de FIX (sobreestimación de la potencia por el fabricante como consecuencia del contenido en FIXa) y con un mayor potencial trombogénico in vivo. También durante la purificación de BAX326 se incorporan dos pasos de inactivación viral (tratamiento solvente/detergente y nanofiltración 15 nm), siguiendo las recomendaciones publicadas en 2001 por el Comité de Especialidades Farmacéuticas de la Agencia Europea del Medicamento.
Su programa de desarrollo clínico está formado por cuatro ensayos clínicos (pivotal, pediátrico, cirugía y extensión). A continuación se describe el ensayo pivotal publicado por Windyga y cols. en la revista Haemophilia en 2014¹, que sustentó la solicitud de autorización de comercialización del producto primero en Estados Unidos en 2013, posteriormente en Australia y en Europa en 2014². El producto está disponible comercialmente en España desde finales de 2016.

Material y métodos

Se trata de un estudio prospectivo, controlado y multicéntrico diseñado para evaluar la farmacocinética (PK), eficacia, seguridad e inmunogenicidad de BAX326 en pacientes con hemofilia B previamente tratados.
El estudio incluyó un segmento de PK aleatorizado, ciego y cruzado para comparar los datos de PK de BAX326 con el FIXr comercializado y un segmento de tratamiento abierto, en el que los pacientes recibieron BAX326 en profilaxis dos veces a la semana o a demanda.
El estudio, registrado en clinicaltrial. gov con el nombre de NCT01174446, se desarrolló entre julio de 2010 y mayo de 2012 de acuerdo con la declaración de Helsinki y fue aprobado por los comités éticos locales de 14 países de Europa, Asia y América Latina. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado previo a la inclusión.
El objetivo del estudio de PK fue caracterizar el perfil de BAX326 y determinar la equivalencia PK con el FIXr comercial disponible como comparador. El régimen inicial de tratamiento durante el estudio consistió en una profilaxis dos veces por semana. El estudio se adaptó para la inclusión de pacientes que presentaran episodios hemorrágicos agudos tratados a demanda. Estos pacientes fueron incluidos después de completar la inclusión de los pacientes del brazo de profilaxis. Los episodios hemorrágicos fueron tratados en casa o en el lugar del estudio y la dosis utilizada para el control de episodios en pacientes a demanda se calculó en función del peso corporal, la elevación de FIX deseado por 1,3 UI kg^-1 según la gravedad del episodio.

Población del estudio

Los candidatos para el estudio fueron pacientes de entre 12 y 65 años con hemofilia grave o moderadamente grave que habían recibido previamente tratamiento con concentrados de FIX derivados del plasma y/o recombinantes durante un mínimo de 150 días de exposición (DE) y no tenían historia previa de inhibidores. Los pacientes que habían recibido tratamiento a demanda debían haber tenido ≥ 12 episodios hemorrágicos documentados en los 12 meses previos a la inclusión.

Parámetros de farmacocinética

La actividad del FIX fue determinada mediante estudios de coagulación de un paso en un laboratorio central. Los parámetros farmacocinéticos: AUC_0-72 por dosis (área bajo la curva vs. tiempo de curva de 0 a 72 horas postinfusión), AUC_0-∞ por dosis (área bajo la concentración plasmática vs. curva del tiempo de cero a infinito), tiempo de residencia medio, aclaramiento, recuperación incremental (IR) en C_max, T_1/2 (vida media) y volumen de distribución se analizaron para BAX326 y el FIXr comercializado. También se analizó la IR a los 30 minutos postinfusión en cada visita del estudio.

Eficacia hemostática

La eficacia hemostática fue medida calculando la tasa anualizada de sangrados (ABR), número de sangrados, número de administraciones de factor para tratar un episodio hemorrágico, consumo de factor y tasa de eficacia global.
Para comparar el tratamiento profiláctico y a demanda, la ABR del brazo en tratamiento profiláctico dos veces por semana con BAX326 se calculó y se comparó con la ABR de una cohorte histórica a demanda, concretamente 276 hemofílicos B tratados a demanda por un periodo de 19,6 meses de media publicados previamente. Se eligió una estrategia metaanalítica debido a la dificultad para reclutar un número suficiente de pacientes para la comparación estadística entre el tratamiento a demanda frente al profiláctico en un ensayo aleatorizado controlado. Para considerar la población del metaanálisis como un comparador válido, la ABR de la población del estudio previa a la inclusión se calculó basándose en los sangrados de cada paciente disponibles en la historia médica.

Estudios de anticuerpos

La presencia de inhibidores frente al FIX fue determinada mediante la técnica Nijmegen modificada en un laboratorio central. También se determinaron mediante técnicas ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) anticuerpos contra FIXr, rFurina y proteínas CHO empleando inmunoglobulinas antihumanas policlonales (IgG, IgM e IgA).

Estudios de seguridad

La seguridad se evaluó a través de los eventos adversos recogidos en el diario del paciente, el desarrollo de anticuerpos relacionados con el tratamiento frente a FIX, proteínas CHO y rFurina, reacciones alérgicas graves, eventos trombóticos y cambios clínicamente significativos en marcadores trombogénicos (P1.2, TAT y dímeros-D), parámetros bioquímicos y hematológicos, así como signos vitales en cada visita al estudio o cuando fue necesario.

Análisis estadístico

Para establecer la equivalencia en AUC_0-72 por dosis con un error de tipo I del 5 % entre BAX326 y el comparador FIXr, el intervalo de confianza (IC) del 90 % (test de dos colas) tenía que estar contenido totalmente en los márgenes de equivalencia definidos como 80-125 %. En la población de estudio, la ABR se calculó como: (número de episodios hemorrágicos/periodo de observación de tratamiento en días) x 365,25. El metaanálisis del tratamiento con FIX a demanda empleó datos de los distintos estudios. Los ensayos clínicos con datos de tasa de sangrados en pacientes con hemofilia B que recibían FIX a demanda fueron elegibles para la inclusión. Se excluyeron los estudios en los que se presentaban solo datos agregados de hemofilia A y B, o de tratamiento en profilaxis y a demanda. La duración del tratamiento a demanda debía haberse especificado para que la ABR pudiera ser computada. En la determinación de la elegibilidad no se pusieron restricciones por el diseño del estudio ni por el periodo de tiempo, lenguaje de la comunicación, gravedad de la hemofilia B o tratamiento previo con FIX. La ABR se cuantificó combinando los datos de todos los estudios.

Resultados

Se incluyeron un total de 86 pacientes, de los cuales 73 recibieron BAX326 (Figura 1). La mayoría de los pacientes (56/73) fueron incluidos en centros europeos. La mediana de edad fue de 33 años (12-59) y la mediana de peso fue de 70 kg (37-103). El espectro mutacional de los pacientes del estudio fue similar a los comunicados en las bases de datos internacionales sobre hemofilia B. La mayoría de los pacientes tenían artropatía (87,7 %) y articulaciones diana (65,8 %) en el momento de la inclusión. La duración del tratamiento fue de 7,7 meses y la mediana de días de exposición a BAX326 fue de 52. La población comparativa del metaanálisis comprendió 276 pacientes con hemofilia B tratados a demanda durante una media de 19,6 meses. La media de ABR de los pacientes del estudio previa a su inclusión fue comparable con la ABR del metaanálisis (16,92 ± 16,72 en la cohorte de profilaxis y 24,5 ± 13,65 en la cohorte a demanda), lo que se encuentra dentro del IC del 95 % de la ABR determinada en el metaanálisis (15,3; 24,6).

Farmacocinética

El 90 % del IC para el AUC0-72 h por dosis fue de 103 % a 109 %, lo que confirma la equivalencia PK entre BAX326 y el FIXr comparador (los márgenes de equivalencia se definieron como 80-125 %). Los parámetros de PK analizados fueron comparables entre los dos productos (Tabla I). El análisis de PK repetidas confirmaron los datos de PK de BAX326 observados en la evaluación inicial. La recuperación de BAX326 a los 30 minutos postinfusión permaneció constante a lo largo del estudio (valor medio desde la primera exposición hasta la visita final entre 0,78 y 0,89).

Eficacia hemostática

Cincuenta y seis pacientes recibieron tratamiento profiláctico dos veces por semana durante al menos 3 meses, con una mediana de dosis de dosis de 50,5 UI kg^-1, y se incluyeron en el análisis de eficacia; de ellos, 29 recibieron profilaxis durante al menos 6 meses. Entre estos 56 pacientes, 24 (42,9 %) no presentaron ningún sangrado. La mediana de ABR global fue de 1,99 y 0 para sangrados espontáneos y articulares (Tabla II). La ABR de los pacientes del estudio en profilaxis con BAX326 (4,20 ± 5,75) fue significativamente más baja que la ABR de los pacientes del grupo control histórico tratados a demanda (20,0 ± 39,4) (p < 0,001), lo que resultó en una reducción del 79 %. La media de ABR después del tratamiento profiláctico calculado en el análisis final fue de 4,26 ± 5,80, con una mínima diferencia con el análisis intermedio. La comparación de ABR en pacientes con artropatía y sin ella en la visita de inicio (media: 1,97 ± 3,46 vs. 0,25 ± 0,71) mostró ABR más altos en pacientes con artropatía (Tabla III). Sin embargo, los patrones de sangrado fueron similares en pacientes con articulaciones diana en la visita de inicio y sin ellas.

 

Respecto al tratamiento de los episodios hemorrágicos, de un total de 249 eventos (115 en 32/59 pacientes en profilaxis y 134 en 14 pacientes tratados a demanda), 153 (61,4 %) se controlaron con solo una infusión y 211 (84,7 %) con ≤ de dos infusiones. En la cohorte a demanda, el 98,5 % de las hemorragias se trataron con una o dos infusiones (77,6 % con una sola infusión)³. Los sangrados leves y moderados fueron mayoritariamente tratados con una infusión solamente. La mayoría de los 197 episodios articulares también fueron tratados con una única infusión de factor (61,9 %) y fueron considerados como moderados. El número de infusiones necesarias para tratar episodios articulares y no articulares fue similar, así como para sangrados espontáneos o traumáticos. Se administró una dosis media más alta para sangrados causados por traumatismos que para sangrados espontáneos (70 UI kg^-1 vs. 52,3 UI kg^-1). La resolución de los eventos fue valorada como excelente o buena en el 96 % de todos los episodios hemorrágicos. Para la mayoría de los sangrados menores (63,4 %), la eficacia hemostática fue excelente. Para los episodios hemorrágicos moderados y mayores, la respuesta fue considerada buena en el 62,6 % y 66,7 %, respectivamente.

Seguridad

La administración de BAX326 fue segura y bien tolerada en los 73 pacientes tratados. No se registraron muertes, reacciones alérgicas graves, casos de anafilaxia, eventos trombóticos o eventos adversos graves relacionados con el fármaco. Ninguno de los 73 pacientes tratados desarrolló anticuerpos específicos frente al FIX. Tampoco se registraron anticuerpos a proteínas CHO o rFurina en ningún paciente. Del total de 90 eventos adversos ocurridos en 37 pacientes (50,7 %), 3 fueron considerados relacionados con BAX326: disgeusia (dos veces en un paciente) y dolor en una extremidad (en un paciete con pérdida de seguimiento, por lo que el promotor lo consideró como relacionado con el tratamiento). Los marcadores trombóticos (TAT, F1+2 y dímeros-D) se elevaron en algunos pacientes preinfusión y postinfusión de BAX326, así como con el FIXr comparador. Estos resultados anormales no se correlacionaron con el momento de la infusión y fueron atribuibles a la técnica de recogida de muestras o a episodios hemorrágicos recientes, sin indicar datos de trombogenicidad con ninguno de los dos productos.

Discusión

Los resultados de este estudio demuestran equivalencia farmacocinética (basándose en el AUC_0-72 por dosis) entre BAX326 y el comparador FIXr. Todos los demás valores de PK de BAX826 fueron similares a los observados para el comparador FIXr, salvo una ligera diferencia en recuperación (0,87 vs. 0,76 UI/dl)^2,4, y, además, fueron congruentes con los publicados previamente en relación con este último y sus diferencias con los datos PK de los concentrados de FIX derivados del plasma^5-7.
En cuanto a la eficacia clínica, es destacable que de los 56 pacientes que alcanzan al menos 3 meses de profilaxis, 24 (43 %) no presentaron episodios hemorrágicos. Aunque la proporción de pacientes en este estudio que tuvieron una profilaxis prolongada previa a la inclusión en el mismo fue relativamente baja (19,6 %), la ABR fue comparable a la publicada en otros estudios de profilaxis secundaria que mostraron ABR de entre 3,11 en hemofilia B y 4,8 para pacientes con hemofilia A y B^6,8.
Esta reducción en ABR se correlacionó con mejorías clínicamente significativas en parámetros de calidad de vida después de 6 meses de tratamiento con BAX326 en profilaxis. Como era de esperar, los pacientes con artropatía o articulaciones dianas tenían ABR más elevados que aquellos pacientes sin esta complicación de la hemofilia. Sin embargo, incluso pacientes con articulaciones afectadas previamente obtuvieron un beneficio de la profilaxis secundaria rutinaria.
La eficacia hemostática para la resolución de episodios hemorrágicos fue considerada como excelente o buena en el 96 % de todos los eventos tratados. La mayoría de los episodios se controlaron con una o dos infusiones. Estos resultados están en línea con los datos publicados para hemofilia B, en los que el 81 % de los episodios se controla con una única infusión de FIXr⁹. En este estudio, un ligero mayor número de sangrados requirieron dos infusiones para su control, lo que puede deberse a que la mayoría de los sangrados fueron de moderada gravedad, o al alto número de pacientes con articulaciones diana y/o artropatía severa. Las diferencias en las estrategias de tratamiento entre los centros participantes podrían también explicar las diferencias en el número de infusiones.
Este producto ha demostrado un excelente perfil de seguridad, atribuible en parte a su alta pureza como resultado de su proceso de fabricación, que incluye varios pasos cromatográficos, además de dos métodos de inactivación viral⁴.

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