Antonio León Mendoza
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife

Resumen

El objetivo de este ensayo fue estudiar la seguridad, perfil farmacocinético y eficacia del fármaco de origen recombinante nonacog gamma durante el tratamiento profiláctico y de episodios hemorrágicos en pacientes menores de 6 años y entre 6 – < 12 años. En los 23 pacientes estudiados no se constató ningún evento trombótico ni reacción alérgica grave a la infusión o desarrollo de inhibidores ni otros anticuerpos. En cuanto a la eficacia, de los pacientes en profilaxis más de 1/3 no tuvo ningún sangrado y el 87 % no tuvo sangrados espontáneos. Se observó una menor incidencia de sangrados articulares que extraarticulares y una mejoría en los pacientes con articulaciones diana. Por ello, se puede considerar un tratamiento seguro y eficaz tanto en la prevención como en el tratamiento de sangrados en pacientes con hemofilia B menores de 12 años^1,2.
Palabras clave: Hemofilia B, incremento basal tras administración, tasa anualizada de sangrados, profilaxis.

Introducción

Según la International Factor IX Treatment Network Survey, aproximadamente el 60 % de los pacientes en profilaxis la inician con más de 3 años de vida³. En 2010, Monahan y cols.⁴ publicaron un estudio sobre profilaxis con factor recombinante en menores de 6 años en el que observaron que el 32 % no tuvo sangrados, 77 % no sufrió hemorragias espontáneas y el 68 % no tuvo hemartros, lo que apoya el claro beneficio de esta modalidad de tratamiento. En cuanto al desarrollo de inhibidores, Puetz y cols., en su artículo “Prevalent inhibitors in haemophilia B subjects enrolled in the Universal Data Collection database”⁵ encontraron como un posible factor de riesgo (no el más importante) la edad inferior a 11 años.
Por ello parece razonable considerar la profilaxis en la edad infantil como un elemento esencial no solo para evitar los episodios hemorrágicos, sino para impedir que estos provoquen en el futuro adulto complicaciones derivadas de ellos. Actualmente en España disponemos de varios productos de origen plasmático, y dos de origen recombinante. El ensayo que se describe a continuación presenta los datos del FIXr nonacog gamma en población pediátrica.

Material y métodos

Diseño del estudio

Se trata de un ensayo clínico de fase II/III, prospectivo, multicéntrico, con nonacog gamma. Nonacog gamma es un factor IX (FIX) producido por tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO), sin empleo de productos humanos ni animales en su fabricación, purificación ni en la formulación del producto final. El código asignado por la autoridad competente fue NCT01488994. Se desarrolló entre diciembre de 2011 y mayo de 2013. Los pacientes incluidos recibieron una dosis inicial de 75 ± 5 UI/kg para determinar la farmacocinética y posteriormente fueron tratados con una mediana de 50 UI/kg (rango entre 40-80), 2 veces por semana durante 6 meses o hasta completar, al menos, 50 días de exposición. Los hemofílicos incluidos se dividieron en dos grupos: menores de 6 años y entre 6 – < 12 años.

Objetivos

Evaluar la seguridad, eficacia hemostática (en profilaxis y tratamiento de hemorragias) e inmunogenicidad en pacientes menores de 12 años con hemofilia B moderada-grave (actividad del FIX 1-2 %) o grave (< 1%), previamente tratados.

Criterios de inclusión

• Menores de 12 años.
• Han recibido tratamiento previamente con FIX. Al menos 150 días de exposición para los que tienen entre 6 – < 12 años y al menos 50 para los menores de 6 años.
• Sin historia previa de inhibidores.
• Inmunocompetencia. Medida con un recuento de linfocitos CD4 de al menos 200 células/mm^-3.
• No hay historia de reacciones alérgicas a la infusión de concentrados de FIX.
• Sin enfermedad trombótica, ni hiperfibrinolísis, ni coagulación intravascular diseminada.

Evaluación de la seguridad e inmunogenicidad del fármaco

• Efectos adversos atribuibles al fármaco.
• Fenómenos trombóticos.
• Anticuerpos inhibidores del FIX. Se empleó la modificación Nijmegen del test Bethesda.
• Anticuerpos frente a la rFurina o a proteínas de la línea celular CHO. Mediante ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay o ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas).

Estudios farmacocinéticos

De acuerdo con las guías de la European Medicines Agency (EMA) sobre la evaluación farmacocinética en niños, se obtuvieron 4 muestras en diferentes momentos entre la infusión y las 72 horas posteriores para evitar extracciones múltiples en esta población. Los parámetros analizados fueron¹:

• Área bajo la curva de concentración frente al tiempo transcurrido.
• Área bajo la curva de concentración frente a la dosis administrada.
• Tiempo medio de permanencia en el plasma.
• Aumento basal tras la administración (incremental recovery, calculado como: nivel postinfusión de FIX-nivel de FIX preinfusión).
• Aclaramiento.
• Vida media de eliminación.
• Volumen de distribución en el estado de equilibrio.

Evaluación de la eficacia hemostática

• En relación con la profilaxis: se usó la tasa anualizada de sangrados (ABR).
• En relación con el tratamiento de sangrados: una evaluación objetiva que valoraba el número total de infusiones y la dosis por peso para detener el sangrado. Una evaluación subjetiva, en la que se puntuaba de acuerdo a una escala de cuatro puntos (excelente, buena, adecuada y nula) que se pasaba al paciente, a su representante legal (en caso de tratamiento domiciliario) o al personal hospitalario (en caso de tratamiento hospitalario), y que examinaba el dolor y el cese de los síntomas de sangrado.

Análisis estadístico

• Efectos adversos: análisis descriptivo de ellos.
• Datos farmacocinéticos: modelo de efectos mixtos no lineales (procesado con Phoenix NLME, versión 1.1.1).
• ABR: (número de episodios hemorrágicos/ periodo de tiempo estudiado en días) x 365,25.

Resultados

Población estudiada

Se incluyeron 23 pacientes de 6 países de Europa y Asia. Se distribuyeron en dos grupos: menores de 6 años (n = 11) y entre 6 – < 12 años (n = 12). De ellos 18 tenían estudio genético. El 69,6% había recibido exclusivamente tratamiento en profilaxis previamente a su reclutamiento en este ensayo. Los que presentaban artropatía (n = 4) o con al menos una articulación diana (n = 5) estaban en el grupo de 6 – < 12 años¹ (Tabla I).

Perfil de seguridad

Efectos no relacionados con el fármaco: 4 reacciones graves en 3 pacientes (1 sangrado subcutáneo, 1 fractura de húmero, 1 hemartros y 1 infección relacionada con el acceso venoso). Todos se resolvieron a la finalización del ensayo.
Efectos atribuibles al fármaco: no se desarrollaron en ninguno de los 23 pacientes.
No hubo reacciones alérgicas graves a la infusión, ni inhibidores frente al FIX, ni anticuerpos frente a la rFurina o a proteínas de la línea celular CHO, ni eventos trombóticos¹.

Farmacocinética

Se observó un mayor incremental recovery en el grupo de 6 – < 12 años en comparación con el de pacientes menores de 6 años (Tabla II). Cuando se ajustó por peso, se apreció un mayor aclaramiento, mayor volumen de distribución en equilibrio y mayor vida media en el grupo de los menores de 6 años. Si no se aplica este ajuste, el aclaramiento y el mencionado volumen eran inferiores en los menores de 6 años; en este último grupo la vida media era inversamente proporcional al aclaramiento¹.

Eficacia

Todos los pacientes fueron tratados al menos durante 3 meses en profilaxis con nonacog gamma en un régimen de 2 días por semana (mediana de 53 días de exposición –rango entre 51-56–). La dosis mediana para la profilaxis fue de 55,51 UI/kg (rango entre 46,4-70,2).
Durante la profilaxis, el 39,1 % no experimentó ningún sangrado, el 87 % no experimentó ningún sangrado espontáneo. Catorce pacientes fueron tratados de 26 sangrados. Los sangrados articulares fueron menos (n = 7) que los extraarticulares (n = 19). De los 26 sangrados, 23 fueron traumáticos. En la figura 1 se presenta el análisis de ABR por grupo de edad.

La mayoría de sangrados (88,5 %) se resolvieron con 1-2 infusiones de nonacog gamma y una dosis media por sangrado de 94,4 (± 54,41) UI/kg.
La eficacia hemostática fue calificada de excelente o buena en el 96,2 % de todos los sangrados y de 100 % en los sangrados menores (15/15).
De los 5 pacientes con articulaciones diana, 3 experimentaron mejoría en todas ellas, no se comunicó empeoramiento de ninguna de ellas, ni tampoco desarrollo de nuevas articulaciones diana¹.

Conclusión

En términos generales, los resultados de este ensayo demuestran que la administración de nonacog gamma en profilaxis o para el control hemorrágico en pacientes con hemofilia B grave o moderadamente grave previamente tratados menores de 12 años es segura y eficaz.

Bibliografía

1. Urasinski T, Stasyshyn O, Andreeva T, Rusen L, Perina FG, Oh MS, et al. Recombinant factor IX (BAX3261) in previously treated paediatric patients with haemophilia B: a prospective clinical trial. Department of Paediatrics, Paediatric Haematology and Oncology, Pomeranian Medical University in Szczecin, Szczecin, Poland. Haemophilia 2015;21:196-203.
2. Valentino LA. The role of Rixubis™ in the treatment of hemophilia B. Hemophilia & Thrombophilia Center, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA and Rush University Medical Center, 1653 West Congress Parkway, Chicago, IL. Immunotherapy 2014;6(4):381-94.
3. Berntorp E, Shapiro AD, Waters J, Astermark J. The International Factor IX Treatment Network survey. Haemophilia 2012;18(3):e60-2.
4. Monahan PE, Liesner R, Sullivan ST, Ramírez ME, Kelly P, Roth DA. Safety and efficacy of investigator-prescribed BeneFix prophylaxis in children less than 6 years of age with severe haemophilia B. Haemophilia 2010;16:460-8.
5. Puetz J, Soucie JM, Kempton CL, Monahan J. Haemophilia Treatment Center Network (HTCN) Investigators. Prevalent inhibitors in haemophilia B subjects enrolled in the universal data collection database. Haemophilia 2014;20:25-31.